10 Mar El estudio de Weizmann sobre la ‘basura celular’ podría ayudar en la lucha contra la resistencia a los antibióticos
Los resultados sorprendieron a los investigadores cuando demostraron que un solo péptido producido naturalmente por el cuerpo puede resultar eficaz contra una enfermedad potencialmente mortal.
Por JUDY SIEGEL-ITZKOVICH
DE IZQUIERDA A DERECHA, los miembros del equipo Karin Goldberg, Einav Laser, Dr. Arseniy Lobov, Dra. Paola Antonello, Dr. Merav Shmueli y Prof. Yifat Merbl. (Crédito de la foto: Ohad Herches/Instituto de Ciencias Weizmann)
Un estudio del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot ha ampliado nuestra comprensión de las defensas innatas del cuerpo y proporciona un nuevo camino para combatir la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos.
De la misma manera que los humanos generamos enormes cantidades de basura, nuestras células eliminan constantemente proteínas dañadas o que ya no son necesarias. El sistema de eliminación de desechos celulares, llamado proteasoma, es más conocido por su papel central en la degradación y el reciclaje de proteínas, pero hace ya tres décadas se demostró que los productos de este proceso (secuencias proteicas cortas llamadas péptidos) pueden aparecer en las superficies celulares, lo que ayuda al sistema inmunológico a identificar amenazas.
De hecho, cuando las células inmunitarias patrullan el cuerpo, examinan fragmentos de proteínas llamados antígenos que se generan cuando las proteínas se envían a degradación, y estos fragmentos se presentan en la superficie de las células. Cuando un patrón de antígeno parece sospechoso, el sistema inmunitario “pulsa el botón de eliminar” y erradica la célula.
El estudio, publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature y realizado en el laboratorio del profesor Yifat Merbl, del Departamento de Inmunología de Sistemas, ha descubierto un sorprendente mecanismo inmunológico en el que interviene el proteosoma. Han descubierto que algunos de los péptidos, liberados tras la degradación de proteínas en el proteosoma, son capaces de matar directamente a las bacterias.
Hace unos años, los científicos de Weizmann desarrollaron una tecnología innovadora que permitió “bucear en el basurero” del proteasoma, una compleja máquina molecular compuesta por numerosas proteínas para rastrear la degradación proteasomal en el contexto de las enfermedades humanas.
El Instituto Weizmann tiene previsto abrir una facultad de medicina en octubre de 2025. (Crédito: INSTITUTO DE CIENCIAS WEIZMANN)
Utilizando esta tecnología, identificaron previamente un papel para la actividad alterada del proteasoma, que permitía a las células cancerosas evadir la mirada vigilante del sistema inmunológico.
Ahora, basándose en datos recopilados mediante este sistema, han identificado un nuevo papel para los péptidos escindidos proteasómicamente como primera línea de defensa contra la infección bacteriana, actuando como “antibióticos naturales” producidos por el cuerpo.
“Analizamos todos los datos en profundidad y nos preguntamos: ¿podrían los productos de la degradación desempeñar un papel adicional, más allá de su papel en la presentación al sistema inmunológico?”, dijo Merbl a The Jerusalem Post.
Para su sorpresa, el equipo de investigadores descubrió que muchos de estos productos de degradación coincidían con secuencias previamente identificadas como péptidos antimicrobianos, componentes críticos del sistema inmunológico innato que actúan como la primera línea de defensa del cuerpo contra bacterias, virus y parásitos.
“Comenzamos por confirmar la capacidad de estos péptidos escindidos proteasómicamente, identificados en humanos, para combatir bacterias y también lo confirmamos en modelos de ratones con infecciones sistémicas”, dijo Merbl.
Los investigadores se preguntaron cuántos péptidos antimicrobianos ocultos podrían estar escondidos en las proteínas humanas. Utilizando un algoritmo para analizar todas las proteínas que produce el cuerpo humano, identificaron péptidos con posibles propiedades antibacterianas en el 92% de las proteínas humanas, alcanzando una estimación de más de 270.000 péptidos previamente desconocidos que podrían liberarse potencialmente al descomponerse las proteínas, lo que representa una enorme reserva sin explotar de agentes antimicrobianos naturales.
Durante años, se sabía que dichos péptidos pueden ser generados por enzimas cortadoras de proteínas llamadas proteasas que los “liberan” de las proteínas para que puedan volverse activos, pero los nuevos hallazgos de su laboratorio han demostrado que dichos péptidos pueden ser activados por proteasomas.
De hecho, el estudio reveló que el propio proteasoma produce constantemente estos péptidos como parte de su actividad rutinaria y que esta producción aumenta significativamente durante las infecciones bacterianas.
“Hasta ahora, no sabíamos nada sobre este nuevo papel del proteasoma y la producción de dichos péptidos de defensa”, explicó Merbl, quien después de un largo servicio militar como oficial de la Fuerza Aérea de Israel, obtuvo una licenciatura en Ciencias en Biología Computacional en la Universidad Bar-Ilan y luego continuó con una maestría en Inmunología en el Instituto de Ciencias Weizmann y un doctorado en la Universidad de Harvard.
“A la luz de nuestros hallazgos, realizamos una extensa serie de experimentos que demuestran que los proteasomas son clave para este sistema de defensa”.
Proceso del experimento
En un experimento realizado con células humanas, inhibieron los proteosomas en un grupo de células y los dejaron intactos en el otro grupo; cuando las células se infectaron con la bacteria salmonela (producida por comer carne, aves y huevos crudos o poco cocinados o por beber leche no pasteurizada y que causa diarrea, fiebre y calambres estomacales), las bacterias invasoras prosperaron en el grupo que carecía de proteosomas activos. En otro experimento, las bacterias prosperaron cuando el proteosoma funcionó normalmente, pero los péptidos producidos en su interior fueron destruidos.
La eficacia de los péptidos también se demostró en ratones infectados con bacterias que causan neumonía y sepsis, una enfermedad potencialmente mortal desencadenada por una respuesta inmunitaria a una infección grave.
Los experimentos en estos ratones mostraron que el tratamiento con un péptido derivado del proteasoma redujo significativamente la cantidad de bacterias, disminuyó el daño tisular e incluso mejoró las tasas de supervivencia.
Los resultados sorprendieron a los investigadores cuando mostraron que un solo péptido producido naturalmente por el cuerpo puede resultar efectivo contra una enfermedad potencialmente mortal cuando se administra en grandes cantidades, y los resultados del tratamiento fueron comparables a los de administrar antibióticos fuertes a los ratones.
Sin embargo, lo que más entusiasmó a los investigadores fue darse cuenta de que la infección bacteriana hace que el proteasoma entre en “modo turbo”.
“Vimos que la infección hace que el proteasoma cambie su modo de corte de proteínas, ‘favoreciendo’ la producción de péptidos con propiedades antibacterianas”, añadió Merbl.
“El punto de inflexión llegó cuando vimos que la actividad de corte de péptidos del proteasoma cambiaba durante la infección y nos dimos cuenta de que habíamos descubierto un mecanismo inmunológico previamente desconocido”, explicó la estudiante de doctorado Karin Goldberg, quien dirigió el proyecto.
“Los péptidos naturales podrían adaptarse para fortalecer las defensas inmunitarias en pacientes con inmunidad debilitada, incluidos los receptores de trasplantes de órganos o los pacientes con cáncer. Como la resistencia a los antibióticos sigue planteando un importante desafío para la salud pública, los hallazgos del estudio no solo redefinen nuestra comprensión de la inmunidad celular, sino que también abren el camino para terapias innovadoras basadas en mecanismos naturales”.
“Aún queda por determinar si tendremos efectos similares cuando se administre a los pacientes, y esto puede llevar mucho tiempo”, mencionó Merbl.
Más allá de las implicaciones clínicas, Merbl dice que la mayor emoción fue descubrir un mecanismo celular fundamental que está regulado por el proteasoma y es diferente a todo lo conocido previamente.
“Este estudio pone de relieve cómo la innovación tecnológica y la investigación básica se entrelazan de maneras imprevistas. Sin la tecnología que nos permitió analizar la basura celular, no habríamos hecho este descubrimiento, pero cuando desarrollamos esta tecnología, nunca imaginamos que descubriríamos un nuevo mecanismo inmunológico”.
Fuente: The Jerusalem Post
